Dr. Bánhegyi Róbert János Ph.D.
Metabolikus és molekuláris összefüggések
a rosszindulatú daganatok és a cukorbetegség között
ÖSSZEFOGLALÁS
Az utóbbi évtizedek orvosi kutatásainak egyik tartósan kiemelt területe a szénhidrátháztartás zavarai és a rosszindulatú daganatok közti metabolikus és molekuláris kapcsolatok részletes elemzése, amely folyamatosan újabb és újabb daganatellenes terápiák kifejlesztésének és bevezetésének lehetőségét vetíti előre. Epidemiológiai, preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján ma már biztosan tudjuk, hogy az előrehaladott cukorbetegség számos daganat képződésében önálló rizikótényezőként szerepelhet, sőt a tumorkockázat növekedése akár már prediabéteszes kórállapotokban is jelentkezhet. Napjainkban ugyanakkor azt is teljes bizonyossággal kimondhatjuk, hogy a kétfajta kórkép közti kapcsolat fordított irányban is fennáll. Közismert tény, hogy a malignus daganatok a gazdaszervezetben olyan metabolikus és molekuláris változásokat idéznek elő, amelyek egy idő után a korai diabéteszre jellemző inzulinrezisztens állapotot eredményeznek. Ez a tumor által generált inzulinrezisztencia a betegek egy részénél akár másodlagos cukorbetegség kialakulásához is elvezethet, amit a jelenleg alkalmazott antineoplasztikus terápiák esetleges diabetogén effektusa csak tovább súlyosbíthat. Az utóbbi években a rosszindulatú daganatos megbetegedések és a 2-es típusú diabetes mellitus szoros kapcsolatának molekuláris okait feltárni kívánó kutatások a figyelmet a RAS és a PI3K jelátviteli utak központi szerepére irányították. Ezek megváltozott működése ugyanis a teljes sejtciklust, a komplett celluláris metabolizmust, a sejtek növekedését és proliferációját, vagyis a sejtek túlélését jelentősen befolyásolja, részben a tumorképződés és tumorprogresszió, részben pedig az inzulinrezisztencia létrejötte felé tolja. Ma már tudjuk, hogy a háttérben húzódó molekuláris ok-okozati viszonyok az IGF-receptorok, a RAS és a PI3K jelátviteli útvonalak működésének és kötődési pontjainak ismerete nélkül aligha érthetők meg. Éppen ezért munkánkban a legfontosabb metabolikus összefüggések rövid ismertetését követően a molekuláris kapcsolatok részleteire fókuszálunk.
Kulcsszavak: tumorkockázat, inzulinrezisztencia, másodlagos cukorbetegség, IGF-receptorok, PI3K és RAS jelátviteli utak
Dr. Bánhegyi Róbert János Ph.D.
A rák- és cukorbetegség metabolikus és molekuláris összefüggései.
Első írásomban az onkodiabetológiával mint új orvosi tudományággal és szemléletmóddal szeretném az érdeklődő szakmai közönséget megismertetni.
Elnevezéséből kiindulva talán nem meglepő, hogy ezen határterületi diszciplína létrejötte szervesen illeszkedik az onkológia és a diabetológia évezredes történetéhez, melyen belül az utóbbi évszázad tudományos eredményei és epidemiológiai változásai napjainkban együttesen vezettek el az onkodiabetológia megszületéséhez. Eredete elsődlegesen az 1920-as évek jórészt Nobel-díjjal elismert kutatóihoz köthető, akik 1921-ben az inzulint, 1922-ben a metformint fedezték fel, majd 1924-ben Otto Heinrich Warburg német biokémikusnak a ráksejtek anyagcseréjéről alkotott elmélete indított el lassú, de mélyreható változásokat az onkológia és a diabetológia kapcsolatában.
Otto Heinrich Warburg (1883-1970)
Warburg elsőként tett különbséget az egészséges és a daganatos sejtek anyagcseréje között. Kimondta, hogy a ráksejtek energiatermelése túlnyomórészt a glükóz anaerob vagy oxigénhiányos lebontásából származik, amely ezáltal kevésbé hatékony, mint az egészséges sejtekben domináló, aerob vagy oxidatív glikolízisen alapuló energianyerési mechanizmus. Később szintén Warburg fedezte fel, hogy a NAD (nikotin-adenin-dinukleotid) a sejtek oxidációs-redukciós folyamataiban központi szerepet játszik. Ehhez kapcsolódóan ma már azt is tudjuk, hogy a NADPH (NAD-foszfát dehidrogenáz) és a NOX (NADPH-oxidáz) az oxidatív stressz állapot létrejöttében, ezáltal a tumorpromócióban megkerülhetetlen tényező. A reaktív oxigén-származékok (ROS) koncentrációtól függően befolyásolják az onkogenezist; elősegítik a ráksejtek transzformációját és proliferációját vagy apoptózist idéznek elő. Mivel a túlságosan magas ROS-koncentráció magukat a tumorsejteket is apoptózisba taszítaná, így azok a saját túlélésük érdekében fokozzák a NADPH-termelést és a több lépcsőben bekapcsolódó antioxidáns transzkripciós faktorok (NRF2, FoxO1, PGC-1α, AP-1 stb.) aktiválását. Mindezek hatására magasabb ROS-szintek mellett is lehetséges a ráksejtek túlélése. Warburg az elméletének helyességét saját életében nem tudta egyértelműen alátámasztani, s azt végül 2006-ban szintén német kutatóknak sikerült bizonyítani. 1931-ben a Nobel-díjat sem ezért, hanem a citokrómok felfedezéséért és a sejtlégzés folyamatainak leírásáért kapta.
A II. világháborút követően, a társadalmi jólét és az elhízás terjedésével együtt, a 2-es típusú diabetes és a rosszindulatú daganatok szinkron térnyerése egyre nyilvánvalóbbá vált, s köztük mind több epidemiológiai, metabolikus és molekuláris genetikai összefüggés igazolódott. Emellett a Human Genom Projekt 2006-ban történt lezárása, majd a génasszociációs vizsgálatok elterjedése is számtalan új információval szolgált a két népbetegség kapcsolatára vonatkozóan. Ezen változásokhoz adódott még az elmúlt két évtizedben a rákbetegség és a diabetes kezelésének ugrásszerű fejlődése, új hatóanyagok százainak bevezetése a rák- és cukorbetegek ellátásában. Végül a ma már világszerte elterjedten alkalmazott modern antineoplasztikus és antidiabetikus terápiákkal összefüggő és rohamosan bővülő tudásanyag vezetett el az új tudományág megszületéséhez.
